這是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)ppt，包括了藥物研究發(fā)展史，新藥發(fā)現(xiàn)，偶然發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)篩選，藥物合成中間體，藥物研究與發(fā)展現(xiàn)狀，新藥研發(fā)過程，研究問題的分類等內(nèi)容，歡迎點(diǎn)擊下載。

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藥物發(fā)現(xiàn)與計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)簡介 藥物研究發(fā)展史From The Phenomenological Era To The Biochemical & Cellular Era 偶然發(fā)現(xiàn)：青霉素的發(fā)現(xiàn) 青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明是英國細(xì)菌學(xué)家。1922年，他發(fā)現(xiàn)人的眼淚、唾沫及感冒后的鼻涕里都含有一種能溶解細(xì)菌的物質(zhì)，并為它取名為溶菌酶。弗萊明認(rèn)為，溶菌酶可用作抗生素。為了進(jìn)一步研究溶菌酶的抗菌效果，他需要純化的細(xì)菌。在當(dāng)時的情況下，他只能用瓊脂培養(yǎng)皿自己培養(yǎng)分離不同的細(xì)菌。一切都有條不紊按部就班地進(jìn)行著，直到1928年夏天，弗萊明發(fā)現(xiàn)其中一只培養(yǎng)皿內(nèi)的霉菌有點(diǎn)特別，霉菌周圍沒有細(xì)菌生長，但遠(yuǎn)處的細(xì)菌卻正常生長。弗萊明對這一現(xiàn)象百思不得其解，但多年形成的科學(xué)素養(yǎng)讓他覺得不該將這個奇怪的現(xiàn)象隨便放過。敏銳細(xì)心的弗萊明不僅保留了原始的培養(yǎng)皿，而且還拍了照，并就此進(jìn)行深入的研究。他將這種奇特的霉菌孢子取出，單獨(dú)培養(yǎng)，接種上不同的細(xì)菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有的細(xì)菌生長，有的則不生長。他又將該霉菌種入液體培養(yǎng)基中，也發(fā)現(xiàn)有的細(xì)菌生長，有的不生長。分析后發(fā)現(xiàn)，該霉菌能殺死炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、葡萄球菌、鏈球菌等兇猛的革蘭氏陽性菌，而革蘭氏陰性菌如痢疾桿菌、流感桿菌、傷寒桿菌等都不受影響。根據(jù)長期研究溶菌酶的經(jīng)驗(yàn)，弗萊明推斷這種霉菌一定是產(chǎn)生了一種抗菌物質(zhì)，而這種抗菌物質(zhì)有可能成為擊敗細(xì)菌的有效藥物。按慣例，1929年，弗萊明將這種抗生素命名為青霉素。 　　由于當(dāng)時的醫(yī)學(xué)界不相信青霉素的治療效果，而且弗萊明所在的研究所的所長也不支持對青霉進(jìn)行深入研究，弗萊明只好孤軍奮戰(zhàn)。由于缺乏必要的實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)及合作者，他終究沒有成功地將青霉素分離提純出來，以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。直到二戰(zhàn)爆發(fā)，巨大的戰(zhàn)爭傷亡對抗菌藥物產(chǎn)生了迫切的需求，凡是有可能搶救生命、防止感染死亡的藥物都得到了前所未有的關(guān)注與支持，青霉素才被人從故紙堆中翻了出來。完善的設(shè)備、充足的經(jīng)費(fèi)以及弗洛力和錢恩等20多名病理學(xué)家、生物學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家、醫(yī)學(xué)家一年的分工合作，才奠定了青霉素的治療學(xué)基礎(chǔ)。青霉素這種特效藥花了近十年的時間才走完從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用的過程? “藍(lán)色小精靈”-----------“萬艾可“ 的發(fā)現(xiàn) “萬艾可“ 是“VIAGRA”（商品名）的中文譯名，它的充滿傳奇色彩和令人驚羨的發(fā)現(xiàn)史與“VIAGRA之父”尼克·特瑞德博士息息相關(guān)。尼克·特瑞德是一位來自劍橋大學(xué)的有機(jī)化學(xué)博士，在1984年就進(jìn)入美國輝瑞制藥有限公司工作。 1986年，在他的領(lǐng)導(dǎo)下，美國輝瑞制藥有限公司化學(xué)小組耗費(fèi)巨資對大量具備擴(kuò)張血管作用的心血管新藥進(jìn)行篩選研究的過程中，發(fā)現(xiàn)其中一種代謝產(chǎn)物Sildenafi（枸椽酸西地那非），雖然也可能具備擴(kuò)張血管的作用，但經(jīng)多次降壓作用的篩選試驗(yàn)后，卻確認(rèn)其毫無心血管的舒張作用。藥廠在給病入試服本藥過程中，由于此種新藥無心血管的舒張作用本欲悉數(shù)回收，醫(yī)護(hù)人員竟然意外地發(fā)現(xiàn)：原本應(yīng)歸于淘汰之列的這種代謝產(chǎn)物Sildenafi，卻有不少試藥病人竟將藥丸偷偷摸摸地隱藏起來。以后經(jīng)過研究后才弄明白：原來，許多病人因?yàn)榉�用了此種藥丸而使陰莖頻繁勃起，如獲至寶。隨后，美國輝瑞藥廠的藥學(xué)家馬上改變研究方向，轉(zhuǎn)而重新設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，由此研制成功醫(yī)治MED的口服類藥物——“偉哥”，隨即引起極大的轟動。 藥物研究與發(fā)展現(xiàn)狀Cost of Research & Development 一個新處方藥的R&D花費(fèi)，2002年已達(dá)到$802million 藥物研究與發(fā)展現(xiàn)狀Investment Distribution 藥物研究與發(fā)展現(xiàn)狀Revenue of Marketed Drug 只有3/10的藥物面市后收入超過R&D花費(fèi) Why do projects fail? Reasons for the failure of 198 new chemical compounds (NCEs) in clinical development 2004年默克公司的萬絡(luò)和輝瑞公司的塞來考昔，抗關(guān)節(jié)炎藥物被公司自動收回。 2004年10月1日，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)主動撤回治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的藥物萬絡(luò)。萬絡(luò)的離去，讓人惋惜——它帶走了默沙東公司一年25億美元的收益；它1999年才問世，在全球市場上僅僅生存了5年。 萬絡(luò)是新一代非甾體抗炎藥，其實(shí)大多數(shù)非甾體抗炎藥有著與生俱來的副作用，而萬絡(luò)的誕生恰恰是想避免傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥的副作用。始料不及的是，它卻出現(xiàn)了另一方面的副作用，盡管發(fā)生的幾率不算太高。 非甾體抗炎藥具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，但在化學(xué)結(jié)構(gòu)上又與抗炎、抗風(fēng)濕的腎上腺皮質(zhì)激素（甾體）迥然不同。 非甾體抗炎藥的鼻祖要屬阿司匹林了。古希臘及古羅馬人用柳樹皮的浸出液治療炎癥、疼痛及發(fā)熱，后來證明其中起作用的成分是水楊酸。再后來德國拜耳公司化學(xué)合成了阿司匹林（乙酰水楊酸）并正式用于臨床。1948年第一個不是水楊酸類的非甾體抗炎藥保泰松問世后，非甾體抗炎藥家族迅速擴(kuò)大，吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生等也相繼問世。 在解熱鎮(zhèn)痛的同時，絕大多數(shù)非甾體抗炎藥常見的不良反應(yīng)是對消化系統(tǒng)的損害，這個不良反應(yīng)從阿司匹林就開始了 1971年，專家用環(huán)氧化酶（COX）理論解釋了非甾體抗炎藥的作用機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以抑制COX，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，而前列腺素是炎癥介質(zhì)，并與疼痛產(chǎn)生有關(guān)，抑制了COX就產(chǎn)生了抗炎止痛作用。20年后，研究者又發(fā)現(xiàn)，COX存在兩種同功酶，即COX－1和COX－2。一般認(rèn)為COX－1是生理性酶，維持人體生理平衡。而COX－2是病理性酶，參與炎癥性前列腺素的合成。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥同時抑制這兩種酶，其治療效果來自于對COX－2的抑制，而其胃腸系統(tǒng)的不良反應(yīng)則與抑制COX－1有關(guān)。于是藥學(xué)家們集中精力開始研發(fā)只抑制COX－2的非甾體抗炎藥，這種藥被稱為特異性COX－2抑制劑，人們對這種新藥翹首以待。 1998年和1999年，根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX－2抑制劑相繼誕生了。第一個是塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆，另一個就是羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)。與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥相比，昔布類胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，這正是人們希望見到的。但天有不測風(fēng)云。幾個月前，一項(xiàng)為期3年的名為“萬絡(luò)預(yù)防腺瘤性息肉”的多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)提前結(jié)束。該項(xiàng)研究課題提示，在服用萬絡(luò)18個月以后的病人中，發(fā)生確定性心血管事件的相對危險增加了，這個結(jié)果迫使默沙東公司在全球召回萬絡(luò)。 藥物研究與發(fā)展現(xiàn)狀 Marketed small-molecule drug targets by biochemical class 藥物開發(fā)流程Drug Discovery & Development 藥物開發(fā)流程 Drug Discovery & Development 藥物開發(fā)流程 Drug Discovery & Development 時間分配 藥物開發(fā)流程 Drug Discovery & Development 藥物開發(fā)流程The Discovery Phase Genomics， proteomics， and biopharm Bioinformatics & molecular biology High-throughput screening & assays Virtual screening and library design Combinatorial chemistry Docking In vitro & in silico ADME testing Other computational methods 藥物開發(fā)流程The Development Phase 臨床前研究 Pre-clinical Studies 藥物開發(fā)流程The Development Phase 臨床試驗(yàn) Clinical Trials 測試藥物對人的安全性與有效性 一期臨床： 初步測試對人的安全性，藥代動力學(xué)（ADMET），藥物-藥物，藥物-食物相互作用 20-80例健康志愿受試者，為期一年 二期臨床： 測試療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)（與安慰劑對照） 200-300例患者，為期兩年 三期臨床： 長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，繼續(xù)考察新藥的療效 1000-5000例患者，為期三年 現(xiàn)代藥物研究四大技術(shù)支柱 分子生物學(xué)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué) Molecular Biology， Genomics and Proteomics 發(fā)現(xiàn)疾病靶標(biāo) 現(xiàn)代藥物研究四大技術(shù)支柱 組合化學(xué) Combinatorial Chemistry 現(xiàn)代藥物研究四大技術(shù)支柱 高通量篩選 High Through-put Screening 一天可測量100，000個化合物 可能有幾萬對蛋白質(zhì)靶體表現(xiàn)出活性 需篩選出2-3類最有可能成為藥物的化合物重點(diǎn)研究 涵蓋的學(xué)科Disciplines Involved 化學(xué) 藥物研究與發(fā)展現(xiàn)狀 目前最熱門的幾類藥物 心血管系統(tǒng)藥物 胃腸道系統(tǒng)藥物 心理健康類藥物 老年疾病類藥物 抗癌藥物 IC50是指被抑制一半時抑制劑的濃度，這里的反應(yīng)可以是酶催化反應(yīng)，抗原抗體反應(yīng)等。在凋亡方面，可以理解為一定濃度的某種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡50%，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細(xì)胞與全部細(xì)胞數(shù)之比等于50%時所對應(yīng)的濃度，IC50值可以用來衡量藥物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強(qiáng)，該數(shù)值越低，當(dāng)然也可以反向說明某種細(xì)胞對藥物的耐受程度。 轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β)是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的TGF-β超家族。這一家族除TGF-β外，還有活化素（activins)、抑制素（inhibins)、繆勒氏管抑制質(zhì)（Mullerian inhibitor substance，MIS)和骨形成蛋白（bone morpho-genetic proteins，BMPs）。TGF-β的命名是根據(jù)這種細(xì)胞因子能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，即在表皮生長因子（EGF）同時存在的條件下，改變成纖維細(xì)胞內(nèi)壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力，并失去生長中密度信賴的抑制作用。TGF-β與早先報(bào)道的從非綠猴腎上皮細(xì)胞BSC-1所分泌的生長抑制因子是同一物 研究問題的分類 根據(jù)受體的化學(xué)和幾何結(jié)構(gòu)是否已知 把研究的問題分成兩大類 –對接問題（Docking Problem） –和確定藥效結(jié)構(gòu)問題 （Identifying the Pharmacophore 藥效團(tuán) ） 虛擬篩選 包括4個步驟：受體模型的建立；小分子庫的產(chǎn)生；計(jì)算機(jī)篩選和命中化合物的后處理。 第一步，受體模型的建立： 1）大分子結(jié)構(gòu)獲取 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫中直接下載使用 也可以通過和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得 對接問題 受體的結(jié)構(gòu)已知 目標(biāo)為設(shè)計(jì)可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能的受體-藥物復(fù)合物的小分子藥物 –研究對相互結(jié)合作用的準(zhǔn)確描述 –如何從一個巨大的數(shù)據(jù)庫中選出適合受體連接腔的配體分子。 對接問題的限制 但在實(shí)際上，迄今為止，采用X-射線衍射結(jié)晶法或核磁共振技術(shù)法詳盡研究過的受體的數(shù)量較少 大部分受體的三維結(jié)構(gòu)都不清楚 確定藥效結(jié)構(gòu)問題 通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受體的配體 利用配體的幾何結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征，通過計(jì)算機(jī)的幫助得到受體的信息 得到該類藥物的藥效結(jié)構(gòu)（Pharmacophore） 藥效團(tuán) 藥物分子與受體靶點(diǎn)發(fā)生作用時，要與靶點(diǎn)產(chǎn)生幾何匹配和能量匹配的活性構(gòu)象。藥物化學(xué)家發(fā)現(xiàn)，藥物分子中的基團(tuán)對于活性的影響不同，有些基團(tuán)的變化對藥物與靶點(diǎn)之間的相互作用影響很大，有些則影響不大。對于這種差異的研究，人們發(fā)現(xiàn)具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。因此，有人提出了藥效團(tuán)的概念，來明確那些對活性有重要貢獻(xiàn)的特征。 這一概念早在1909年由Paul Ehrlich提出，當(dāng)時他提出藥效團(tuán)指具有活性必需特征的原子的分子框架。1977年P(guān)eter Gund把藥效團(tuán)的概念進(jìn)一步明確為“分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征”[。此后的定義表述雖略有變化，但人們對藥效團(tuán)的內(nèi)涵基本已達(dá)成共識，概括地說，指對于活性起重要作用的結(jié)構(gòu)特征的空間排列形式。Q5z紅軟基地

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